Stainless Steel 347 / 347H Welded coil Tubes zhemyske komponint, De rol fan dystrofine glycoprotein kompleksen yn de mechanotransduction fan spieren sellen

Tankewol foar it besykjen fan Nature.com.Jo brûke in browserferzje mei beheinde CSS-stipe.Foar de bêste ûnderfining riede wy oan dat jo in bywurke browser brûke (of kompatibiliteitsmodus útskeakelje yn Internet Explorer).Derneist, om trochgeande stipe te garandearjen, litte wy de side sjen sûnder stilen en JavaScript.
Sliders dy't trije artikels per dia sjen litte.Brûk de efter- en folgjende knoppen om troch de dia's te bewegen, of de slide-controller-knoppen oan 'e ein om troch elke dia te bewegen.

Dystrofine is it haadprotein fan it dystrofine-glycoproteinkompleks (DGC) yn skeletspieren en cardiomyocytes.Dystrofine bindet it actin cytoskelet oan 'e ekstrazellulêre matrix (ECM).It brekken fan de ferbining tusken de ekstrazellulêre matrix en it intracellular cytoskelet kin ferneatigjende gefolgen hawwe foar de homeostase fan skeletspiersellen, wat liedt ta in oantal spierdystrofyen.Dêrnjonken liedt ferlies fan funksjonele DGC's ta progressive ferwidere kardiomyopaty en foartidige dea.Dystrofine fungearret as in molekulêre maitiid en DHA spilet in wichtige rol by it behâld fan de yntegriteit fan it sarcolemma.Boppedat sammelet bewiis dat DGC keppelet oan meganistyske sinjalearring, hoewol dizze rol min begrepen bliuwt.Dit beoardielingsartikel is fan doel in moderne werjefte te jaan fan DGC's en har rol yn mechanotransduksje.Wy beprate earst de komplekse relaasje tusken muscle cell meganika en funksje, en besjogge dan resint ûndersyk nei de rol fan it dystrofine glycoprotein kompleks yn mechanotransduction en ûnderhâld fan muscle cell biomechanyske yntegriteit.Uteinlik besjogge wy de hjoeddeistige literatuer om te begripen hoe't DGC-sinjalearring krúst mei mechanosignalearjende paden om potensjele takomstige yntervinsjepunten te markearjen, mei in bepaalde fokus op kardiomyopaty.
Sellen binne yn konstante kommunikaasje mei har mikro-omjouwing, en in twa-wei dialooch tusken har is nedich foar de ynterpretaasje en yntegraasje fan biomeganyske ynformaasje.Biomechanika kontrolearret wichtige folgjende eveneminten (bgl. cytoskeletale weryndielingen) troch it kontrolearjen fan it algemiene sellulêre fenotype yn romte en tiid.Sintraal yn dit proses yn cardiomyocytes is de costal regio, de regio dêr't de sarcolemma ferbynt mei in sarcomere gearstald út integrin-talin-vinculin en dystrofine-glycoprotein (DGC) kompleksen.Hege oan it intracellular cytoskelet, dizze diskrete fokale adhesions (FA's) propagearje in kaskade fan biomeganyske en biogemyske sellulêre feroarings dy't differinsjaasje, proliferaasje, organogenesis, migraasje, sykteprogression, en mear kontrolearje.De omsetting fan biomeganyske krêften yn biogemyske en/of (epi)genetyske feroarings stiet bekend as mechanotransduksje1.
De integrin transmembrane receptor 2 is al lang bekend om de ekstrazellulêre matrix yn sellen te ankerjen en sawol ynterne as eksterne sinjalearring te bemiddeljen.Parallel mei integrinen bine DGC's de ECM oan it cytoskelet, en meitsje in krityske ferbining tusken it bûten en binnen fan 'e sel3.Dystrofine fan folsleine lingte (Dp427) wurdt primêr útdrukt yn hert- en skeletspieren, mar wurdt ek waarnommen yn weefsels fan it sintrale senuwstelsel, ynklusyf de retina en Purkinje-weefsel4.Mutaasjes yn integrinen en DGC wurde nei alle gedachten de oarsaken fan spierdystrophy en progressive dilated cardiomyopathy (DCM) (Tabel 1) 5,6.Benammen DMD-mutaasjes dy't kodearje foar it sintrale dystrofineprotein DGC's feroarsaakje Duchenne-muskulêre dystrofy (DMD)7.DGC is gearstald út ferskate subkompleksen ynklusyf α- en β-dystroglycan (α/β-DG), sarcoglycan-spanin, dystrofine, en dystrofine 8.
Dystrophin is in cytoskeletale proteïne kodearre troch DMD (Xp21.1-Xp22) dat in sintrale rol spilet yn it behâld fan DGC.DGC behâldt de yntegriteit fan it sarcolemma, it plasmamembraan fan striated spierweefsel.Dystrophin ferminderet fierder skea feroarsake troch kontraktearjen troch te fungearjen as in molekulêre spring en molekulêre steiger9,10.Dystrofine fan folsleine lingte hat in molekulêre gewicht fan 427 kDa, lykwols, troch de protte ynterne promotors yn DMD, binne d'r ferskate natuerlik foarkommende ôfkoarte isofoarmen, ynklusyf Dp7111.
Oanbefellende proteïnen binne oantoand dat se lokalisearre binne foar dystrofine, ynklusyf wiere mechanotransducers lykas neuronale stikstofoxidsyntase (nNOS), Yes-associated protein (YAP), en caveolin-3, dus fertsjintwurdigje wichtige komponinten fan sellulêre sinjalearring.Ferbinings 12, 13, 14. Neist adhesion, in sellulêre meganisme ferbûn mei ynteraksjes tusken sellen en de matrix, foarme troch integrins en harren streamôfwerts doelen, dizze twa kompleksen fertsjintwurdigje de ynterface tusken de "binnen" en "bûten" fan 'e sel .It beskermjen fan dizze fokale adhesjes tsjin abnormale ferneatiging is kritysk foar selgedrach en oerlibjen.Dêrnjonken stypje gegevens dat dystrophine in modulator is fan mechanosensitive ionkanalen, ynklusyf stretch-aktivearre kanalen, benammen L-type Ca2+-kanalen en TRPC 15-kanalen.
Hoewol dystrofine is wichtich foar de homeostatyske funksje fan striated spieren sellen, de krekte stypjende meganismen binne minder dúdlik, benammen de rol fan dystrophin en syn fermogen om te hanneljen as in mechanosensor en meganyske beskermer.Troch it ferlies fan dystrofine binne ferskate ûnbeantwurde fragen ûntstien, wêrûnder: binne mechanosensitive aaiwiten lykas YAP en AMPK mislokearre nei it sarcolemma;Binne der crosstalk mei integrinen, omstannichheden dy't liede kinne ta abnormale mechanotransduksje?Al dizze funksjes kinne bydrage oan it swiere DCM-fenotype sjoen yn pasjinten mei DMD.
Derneist hat de assosjaasje fan feroaringen yn sellulêre biomechanika mei it algemiene DMD-fenotype wichtige klinyske gefolgen.DMD is in X-keppele muskulêre dystrophy dy't 1: 3500-5000 manlju beynfloedet, karakterisearre troch iere ferlies fan mobiliteit (<5 jier) en progressive DCM mei in signifikant slimmer prognoaze dan DCM fan oare etiologyen16,17,18.
De biomechanika fan dystrofine-ferlies is net folslein beskreaun, en hjir besjogge wy de bewiis dy't it idee stypje dat dystrofine yndie in mechanoprotective rol spilet, dat wol sizze it behâld fan de yntegriteit fan it sarcolemma, en is kritysk yn mechanotransduksje.Derneist hawwe wy de bewiis beoardiele dy't wichtige crosstalk suggerearje mei integrinen, spesifyk binend laminin α7β1D yn striated spiersellen.
Ynstekken en deleties binne ferantwurdlik foar in grut oantal mutaasjes yn DMD, mei 72% fan mutaasjes dy't feroarsake binne troch sokke mutaasjes19.Klinysk presintearret DMD yn 'e bernetiid (≤5 jier) mei hypotensie, posityf Gower's teken, fertrage foarútgong fan leeftyd-relatearre feroaringen, mentale retardaasje, en skeletmuskelatrophy.Respiratory distress hat histoarysk de liedende oarsaak fan 'e dea west yn DMD-pasjinten, mar ferbettere stypjende soarch (kortikosteroïden, trochgeande positive luchtweidruk) hat de libbensferwachting yn dizze pasjinten ferhege, en de mediaan leeftyd fan DMD-pasjinten berne nei 1990 is 28,1 jier 20,21 ..As it oerlibjen fan pasjinten lykwols ferheget, is de prognose fan progressive DCM signifikant slimmer yn ferliking mei oare kardiomyopatyen16, wat liedt ta hertfalen yn 'e ein fan' e poadium, dy't op it stuit de liedende oarsaak fan 'e dea is, goed foar sawat 50% fan DMD-deaden17,18.
Progressive DCM wurdt karakterisearre troch ferhege lofter ventrikulêre dilataasje en konformiteit, ventrikulêre tinning, ferhege fibrofetty ynfiltraasje, fermindere systolike funksje, en ferhege frekwinsje fan arrhythmias.De graad fan DCM yn pasjinten mei DMD is hast universeel yn lette adolesinsje (90% oant 18 jier âld), mar is oanwêzich yn likernôch 59% fan pasjinten troch 10 jier âld8,22.It oanpakken fan dit probleem is kritysk, om't lofterventrikulêre ejeksjefraksje stadichoan ôfnimt mei in taryf fan 1.6% per jier23.
Cardiac arrhythmias binne gewoan yn pasjinten mei DMD, benammen sinus tachycardia en ventricular tachycardia, en binne de oarsaak fan hommelse hert dea22.Arrhythmias binne it gefolch fan fibrofatty ynfiltraasje, benammen yn 'e subbasale lofter ventrikel, dy't de weromkommende circuitry beynfloedet, lykas [Ca2+]i-ferwurkingsdysfunksje en ionkanaaldysfunksje24,25.Erkenning fan 'e klinyske hertpresintaasje is kritysk, om't betide behannelingstrategyen it begjin fan slimme DCM kinne fertrage.
It belang fan it behanneljen fan kardiale dysfunksje en skeletmuskulêre morbiditeit wurdt toand yn in nijsgjirrige stúdzje dy't in mûsmodel fan DMD neamd mdx26 brûkte om de effekten te studearjen fan it ferbetterjen fan skeletmuskelweefsel sûnder de ûnderlizzende hertproblemen oanwêzich yn DMD oan te pakken.Hjir hawwe de auteurs in paradoksale 5-fâldige ferheging fan kardiale dysfunksje oantoand nei ferbettering fan skeletalmuskels, en mûzen hienen in signifikante reduksje yn ejeksjefraksje26.Ferbettere skeletmuskelfunksje lit hegere fysike aktiviteit mear spanning op it myokardium sette, wêrtroch it gefoeliger is foar algemiene dysfunksje.Dit markearret it belang fan behanneling fan DMD-pasjinten yn 't algemien en warskôget allinich foar skeletalmuskelterapy.
DGC's fiere ferskate ekstra funksjes út, nammentlik, leverje strukturele stabiliteit oan 'e sarcolemma, wurde in molekulêre steiger dy't fungearret as in sinjalearjende keppeling, regelje mechanosensitive ionkanalen, de kearn fan costal mechanotransduction, en dielnimme oan' e oerdracht fan laterale krêft yn 'e regio fan' e regio. ribben (fig. 1b)..Dystrofine spilet in sintrale rol yn dit fermogen, en troch de oanwêzigens fan in protte ynterne promotors binne d'r ferskate ferskillende isofoarmen, elk spielet in oare rol yn ferskate weefsels.Differinsjaal weefsel-ekspresje fan ferskate dystrofine-isoformen stipet it idee dat elke isoform in oare rol spilet.Bygelyks, hertweefsel drukt de folsleine lingte (Dp427m) en ek de koartere Dp71m isofoarm fan dystrofine út, wylst skeletaalweefsel allinich de earste fan 'e twa útdrukt.Observaasje fan 'e rol fan elke subtype kin net allinich har fysiologyske funksje sjen litte, mar ek de patogenesis fan spierdystrophy.
Skematyske fertsjintwurdiging fan 'e folsleine dystrofine (Dp427m) en de lytsere, ôfkoarte Dp71 isoform.Dystrofine hat 24 spektrin-repetysjes skieden troch fjouwer loops, lykas in actin-binend domein (ABD), in cysteine-ryk (CR) domein, en in C-terminus (CT).Key binende partners binne identifisearre, ynklusyf mikrotubules (MT's) en it sarcolemma.D'r binne in protte isofoarmen fan Dp71, Dp71m ferwiist nei it spierweefsel en Dp71b ferwiist nei it nervous weefsel isoform.Benammen Dp71f ferwiist nei de cytoplasmyske isofoarm fan neuroanen.b It dystrofine-glycoprotein kompleks (DHA) leit yn it sarcolemma as gehiel.Biomeganyske krêften wikselje tusken ECM en F-actin.Opmerking potinsjele crosstalk tusken DGC's en integrin adhesion, Dp71 kin in rol spylje yn fokale adhesjes.Makke mei Biorender.com.
DMD is de meast foarkommende spierdystrophy en wurdt feroarsake troch mutaasjes yn DMD.Om lykwols ús hjoeddeistige begryp fan 'e rol fan anty-dystrofine folslein te wurdearjen, is it wichtich om it yn' e kontekst fan DGC as gehiel te pleatsen.Sa wurde de oare gearstallende aaiwiten koart beskreaun.De proteïne gearstalling fan DGC begon te wurde bestudearre yn 'e lette jierren 1980, mei spesjaal omtinken foar dystrofine.Koenig27,28, Hoffman29 en Ervasti30 makken in wichtige ûntdekking troch dystrofine te identifisearjen, in proteïne fan 427 kDa yn striated muscle31.
Ferfolgens waarden oare subkompleksen oanjûn dat se ferbûn binne mei dystrofine, ynklusyf sarcoglycan, it dystrofine transmembrane subkompleks, dysbrevin, en syntrophins8, dy't tegearre it hjoeddeistige DGC-model foarmje.Dizze seksje sil earst it bewiis ferspriede foar de rol fan 'e DGC yn mechanosensoryske waarnimming, wylst de yndividuele komponinten yn detail ûndersiikje.
De folsleine-lingte dystrofine isoform oanwêzich yn striated spieren weefsel is Dp427m (bgl 29, 32. Dp427m, kodearre troch it DMD-gen op Xp21.1, bestiet út 79 exons generearre op 2,2 megabasen en is dus it grutste gen yn ús genome8.
Ferskate ynterne promotors yn DMD produsearje meardere trunkearre dystrofine-isoformen, wêrfan guon weefselspesifyk binne.Yn ferliking mei Dp427m is Dp71m signifikant ôfkoarte en mist in spektrin-werhellingsdomein as in N-terminal ABD-domein.Dp71m behâldt lykwols de C-terminale binende struktuer.Yn kardiomyozyten is de rol fan Dp71m ûndúdlik, mar it is oantoand om te lokalisearjen yn T-tubules, wat suggerearret dat it kin helpe om de eksitaasje-kontraksje-keppeling 33,34,35 te regeljen.Foar ús kennis hat de resinte ûntdekking fan Dp71m yn hertweefsel net folle oandacht krigen, mar guon stúdzjes suggerearje dat it assosjeare is mei stretch-aktivearre ionkanalen, en Masubuchi suggerearre dat it in rol kin spylje yn 'e regeling fan nNOS33., 36. Dêrby hat Dp71 wichtige omtinken krigen yn neurofysiology en bloedplaatjesûndersyk, gebieten dy't ynsjoch kinne jaan yn in rol yn cardiomyocytes37,38,39.
Yn senuwweefsel wurdt de Dp71b isofoarm foaral útdrukt, mei 14 isofoarmen rapporteare38.It wiskjen fan Dp71b, in wichtige regulator fan aquaporin 4 en Kir4.1 kaliumkanalen yn it sintrale senuwstelsel, is oantoand om de permeabiliteit fan bloed-harsensbarriêre te feroarjen40.Sjoen de rol fan Dp71b yn ionkanaalregeling, kin Dp71m in ferlykbere rol spylje yn cardiomyocytes.
De oanwêzigens fan DGC yn 'e kostlike ganglia jout fuortendaliks in rol yn' e mechanotransduksje oan, en yndie is it oantoand om te ko-lokalisearjen mei integrin-talin-vinculin-kompleksen 41.Boppedat, jûn dat it costal segmint is it fokus fan transversale mechanotransduction, de lokalisaasje fan Dp427m hjir markeart syn rol yn it beskermjen fan sellen tsjin kontraktion-induzearre skea.Fierder interaktearret Dp427m mei actin en it mikrotubule cytoskelet, en foltôget dêrmei de ferbining tusken de intrazellulêre omjouwing en de ekstrazellulêre matrix.
De N-terminus mei actin-binend domein 1 (ABD1) bestiet út twa calmodulin homology domeinen (CH) dy't nedich binne foar ynteraksje mei F-actin en it ferankjen fan de γ-actin isoform oan it sarcolemma42,43.Dystrophin kin bydrage oan 'e algemiene viskoelasticiteit fan cardiomyocytes troch hechtsje oan it subsarcolemmal cytoskelet, en syn lokalisaasje yn' e costal ganglia stipet har belutsenens by mechanotransduksje en ek mechanoprotection44,45.
It sintrale kearndomein bestiet út 24 spektrin-like werhellingsproteinen, elk dêrfan is sawat 100 aminosûrresiduen lang.De spektrin-repetysjes wurde ôfwiksele mei fjouwer hinge-domeinen, wêrtroch't de proteïne fleksibiliteit en in hege mjitte fan útwreidzje.Dystrophin-spektrin-repetysjes kinne ûntfolde binnen in fysiologysk berik fan krêften (15-30 pN) dy't útwreidzjen fan 21 nm nei 84 nm, krêften te realisearjen foar myosine-kontraksje 46.Dizze funksjes fan it werhellingsdomein fan spektrin kinne dystrofine fungearje as in molekulêre skokbreker.
De sintrale roede fan Dp427m soarget foar syn lokalisaasje yn 'e sarcolemma, benammen troch hydrofobe en elektrostatyske ynteraksjes mei phosphatidylserine 47,48.Nijsgjirrich is dat de sintrale kearn fan dystrofine oars ynteraktearret mei sarcolemma-fosfolipiden yn skeletale en hertweefsels, mooglik reflektearje ferskate maitiidspatroanen.kritysk, wylst skelet spieren wurde ek yn ferbân brocht mei R10-R1249.
Bining oan it γ-actin cytoskelet fereasket de ABD2 spectrin repeat 11-17 regio, dy't bestiet út basis amino acid residuen en ferskilt fan it F-actin-binende CH domein.Mikrotubules ynteraksje direkt mei it kearndomein fan dystrophine, dizze ynteraksje fereasket residuen fan spektrin werhellingen 4-15 en 20-23, en de oanwêzigens fan ankyrin B is nedich om de formaasje fan mikrotubules op dizze side te foarkommen.Buizen binne ôfwêzich 50,51,52.In gat tusken mikrotubules en dystrofine is oantoand om DMD-patology te fergrutsjen troch te fergrutsjen fan reaktive soerstofsoarten (X-ROS).
It CR-domein fia ankyrin B is in oar anker foar sarcolemmal fosfolipiden52.Ankyrin-B en ankyrin-G binne nedich foar riblokalisaasje fan dystrofin/DGC, en har ôfwêzigens resultearret yn in diffús sarcolemmal patroan fan DGC52.
It CR-domein befettet in WW-binend domein dat direkt ynteraksje mei it PPxY-binende motyf fan β-DG.Troch hechtsje oan it dystrofine-glycan-kompleks foltôget dystrofine de ferbining tusken it binnen en bûten fan 'e sel54.Dizze ferbining is kritysk foar striated muscle, sa't bliken docht út it feit dat fersteuring fan 'e ferbining tusken de ECM en it ynterieur fan' e sel liedt ta libbensbeheinende spierdystrofy.
Uteinlik is it CT-domein in tige konservearre regio dy't in spiraalfoarmige helix foarmet en is kritysk foar bining oan α-dystrobrevin en α1-,β1-syntrophins55,56.α-dystrobrevin bindet oan it CT-domein fan dystrofine en leveret ekstra ferset tsjin dystrofine yn 'e sarcolemma57.
Tidens embryonale en fetale ûntwikkeling wurdt Utrophin breed útdrukt yn ferskate weefsels, ynklusyf endotheliale sellen, senuwweefsel, en striated spierweefsel58.Utrophin wurdt útdrukt troch UTRN leit op chromosoom 6q en is in dystrofine autolog mei 80% proteïne homology.Tidens ûntwikkeling wurdt utrophin pleatst yn 'e sarcolemma, mar wurdt merkber ûnderdrukt yn postnatale striated spierweefsel, wêr't it wurdt ferfongen troch dystrofine.Nei berte is de lokalisaasje fan utrophin beheind ta tendons en neuromuskulêre knooppunten fan skeletale spieren58,59.
Utrophin-binende partners binne yn 't algemien gelyk oan dy fan dystrofinen, hoewol guon wichtige ferskillen binne beskreaun.Dystrofine ynteraktearret bygelyks mei β-DG fia syn WW-domein, dat wurdt stabilisearre troch it ZZ-domein (neamd nei syn fermogen om twa sinkionen te binen) binnen syn CT-regio, wêr't cysteïnezuurresiduen 3307-3354 foaral wichtich binne foar dizze ynteraksje60 ., 61. Utrophin bindet ek oan β-DG fia it WW / ZZ-domein, mar de krekte residuen dy't dizze ynteraksje stypje ferskille fan dystrofine-residuen (3307-3345 yn dystrofine en 3064-3102 yn utrophin) 60,61.Wichtich wie dat de bining fan utrophin oan β-DG sawat 2 kear leger wie yn ferliking mei dystrofine 61. Dystrofine is rapportearre om te binen oan F-actin fia spektrin-repetysjes 11-17, wylst ferlykbere plakken yn utrophin net kinne bine oan F-actin, sels by hege konsintraasjes, mar kinne ynteraksje fia harren CH-domeinen.Aksje 62,63,64.Uteinlik, yn tsjinstelling ta dystrofine, kin utrophin net bine oan mikrotubules51.
Biomeganysk hawwe utrophin-spektrin-repetysjes in ûnderskiedend unfolding patroan yn ferliking mei dystrofine65.Utrophin-spectrin werhellet ynset by hegere krêften, fergelykber mei titin mar net dystrofin65.Dit is yn oerienstimming mei syn lokalisaasje en rol yn 'e oerdracht fan stive elastyske krêft by tendon-junctions, mar kin utrophin minder gaadlik meitsje om as molekulêre maitiid te fungearjen yn pufferkrêften dy't feroarsake wurde troch kontrakt 65.Mei-elkoar suggerearje dizze gegevens dat meganotransduksje en mechanobuffering mooglikheden kinne wurde feroare yn 'e oanwêzigens fan utrophine-overekspresje, foaral jûn ferskate binende partners / meganismen, lykwols fereasket dit fierdere eksperimintele stúdzje.
Ut in funksjoneel eachpunt, it feit dat utrophin wurdt leaud te hawwen ferlykbere effekten oan dystrofine makket it in potinsjele behanneling doel foar DMD66,67.Feitlik binne guon DMD-pasjinten oantoand om utrophin te ekspresje, mooglik as in kompensearjend meganisme, en it fenotype is mei súkses restaurearre yn in mûsmodel mei utrophin-overekspresje 68.Wylst upregulation fan utrophin in wierskynlike terapeutyske strategy is, beskôging fan it formele en funksjonele ferskil tusken utrophin en dystrofine en it nut fan it inducearjen fan dizze overekspresje mei juste lokalisaasje lâns it sarcolemma makket de lange-termyn strategy fan utrophin noch ûndúdlik.Opmerklik litte froulike dragers in mozaykpatroan fan utrophine-ekspresje sjen, en de ferhâlding tusken dystrofine en utrophin kin ynfloed hawwe op 'e mjitte fan ferwidere kardiomyopaty yn dizze pasjinten,69 hoewol murine modellen fan dragers hawwe sjen litten..
It dystroglycan-subkompleks bestiet út twa aaiwiten, α- en β-dystroglycan (α-, β-DG), beide transkribearre út it DAG1-gen en dan post-translasjoneel ôfsplitst yn twa komponintproteinen 71 .α-DG is tige glycosylearre yn it ekstrazellulêre aspekt fan DGC's en ynteraktearret direkt mei proline-residuen yn laminin α2 lykas mei agrin72 en picaculin73 en de CT / CR-regio fan dystrofin73,74,75,76.O-keppele glycosylaasje, benammen fan serine-residuen, is nedich foar syn ynteraksje mei de ECM.De glycosylaasjepaad omfettet in protte enzymen waans mutaasjes liede ta muskulêre dystrophy (sjoch ek Tabel 1).Dizze omfetsje de O-mannosyltransferase POMT2, fucutin en fucutin-relatearre proteïne (FKRP), twa ribitol phosphotransferases dy't tandem ribitol phosphates tafoegje oan 'e kearnglycan, en it LARGE1 proteïne dat xylose en glukoaze tafoeget.Lineêre uronic acid polysaccharide, ek bekend as de matrix glycan oan 'e ein fan' e glycan77.FKRP is ek belutsen by de ûntwikkeling en ûnderhâld fan 'e ECM, en mutaasjes dêryn liede ta fermindere ekspresje fan laminin α2 en α-DG77,78,79.Derneist kin FKRP ek de formaasje fan 'e basale lamina en de hertlike ekstrazellulêre matrix rjochtsje fia glycosylearre fibronectin 80.
β-DG befettet in PPxY-binend motyf dat YAP12 direkt lokalisearret en sequestreart.Dit is in nijsgjirrige fynst, om't it ymplisearret dat DGC de kardiomyocyte-selsyklus regelet.α-DH yn neonatale cardiomyocytes ynteraksje mei agrin, dy't befoarderet hert regeneraasje en DGC76 lysis troch sel maturation.As kardiomyozyten reitsje, nimt aggrin-ekspresje ôf yn it foardiel fan laminin, dat wurdt tocht dat it bydraacht oan it arrestearjen fan selsyklus76.Morikawa12 liet sjen dat dûbele knockdown fan dystrofine en salvador, in negative regulator fan YAP, liedt ta hyperproliferaasje fan kardiomyozyten yn 'e infarkt-feroarjende rumen.Dit late ta it spannende idee dat YAP-manipulaasje fan klinyske wearde kin wêze by it foarkommen fan weefselferlies nei myokardiale infarkt.Sa kin agrin-induzearre DGC-lysis in as fertsjinwurdigje dy't YAP-aktivearring mooglik makket en in potinsjele paad is foar hertlike regeneraasje.
Mechanysk binne α- en β-DG nedich om ynteraksje tusken it sarcolemma en de basale laach 81 te behâlden.Sawol α-DG- en α7-integrinen drage by oan krêftgeneraasje yn 'e costal ganglion, en ferlies fan α-DG feroarsaket skieding fan' e sarcolemma fan 'e basale lamina, wêrtroch skeletaalmuskelweefsel kwetsber is foar skea troch kontraktearjen.Lykas earder beskreaun, regelet it dystroglycan-kompleks de totale omset fan DGC's, wêrby't bining oan kognate ligand-laminin resulteart yn tyrosine-phosphorylaasje fan it PPPY-binende motyf fan β-DG892.Tyrosine phosphorylation befoarderet hjir dystrofine disassembly, dy't flips it DGC kompleks.Fysiologysk is dit proses tige regele, dat is ôfwêzich yn muskulêre dystrophy82, hoewol de ûnderlizzende meganismen dy't dit proses kontrolearje, binne net folslein begrepen.
Cyclyske stretch is oantoand om de ERK1 / 2- en AMPK-paden te aktivearjen troch it dystrofinekompleks en relatearre proteïne plectin83.Tegearre binne plectin en dystroglycan net allinich nedich om as steiger te hanneljen, mar ek om diel te nimmen oan mechanotransduksje, en knockdown fan plectin liedt ta in fermindering fan 'e aktiviteit fan ERK1/2 en AMPK83.Plectin bindet ek oan cytoskeletale tuskenlizzende filament desmin, en desmin-overekspresje is oantoand om it syktefenotype te ferbetterjen yn mdx:desmin en mdx-mûzen, in DMD84 dûbele knockout-mûsmodel.Troch ynteraksje mei β-DG, bindet plectin yndirekt DGC oan dizze komponint fan it cytoskelet.Dêrnjonken ynteraktearret dystroglycan mei groeifaktor-receptor-bindende proteïne 2 (Grb2), dy't bekend is om belutsen te wêzen by cytoskeletale weryndielings85.Ras-aktivearring troch integrin is oantoand dat se bemiddele wurde troch Grb2, wat in potinsjele paad kin leverje foar crosstalk tusken integrinen en DGC86.
Mutaasjes yn 'e genen belutsen by α-DH-glycosylaasje liede ta de saneamde spierdystrofy.Dystroglycanopathyen litte klinyske heterogeniteit sjen, mar wurde benammen feroarsake troch in fersteuring yn 'e ynteraksje tusken α-DG en laminin α277.Dystrofiglicanoses feroarsake troch primêre mutaasjes yn DAG1 binne oer it generaal ekstreem seldsum, wierskynlik om't se embryonaal deadlik binne87, dus befêstigje de needsaak foar sellulêre assosjaasje mei ECM.Dit betsjut dat de measte dystrofyske glycansykten wurde feroarsake troch sekundêre proteïnemutaasjes ferbûn mei glycosylaasje.Bygelyks, mutaasjes yn POMT1 feroarsaakje it ekstreem swiere Walker-Warburg syndroom, dat wurdt karakterisearre troch anencephaly en oanmerklik ferkoarte libbensferwachting (minder dan 3 jier)88.FKRP-mutaasjes manifestearje lykwols benammen as limb-girdle muscular dystrophy (LGMD), dy't normaal (mar net altyd) relatyf myld is.Mutaasjes yn FKRP binne lykwols oantoand in seldsume oarsaak fan WWS89 te wêzen.In protte mutaasjes binne identifisearre yn FKRP, wêrfan de grûnmutaasje (c.826>A) meast LGMD2I90 feroarsaket.
LGMD2I is in relatyf mylde muskulêre dystrofy wêrfan de patogenesis basearre is op fersteuring fan 'e ferbining tusken de ekstrazellulêre matrix en it intrazellulêre cytoskelet.Minder dúdlik is de relaasje tusken genotyp en fenotype yn pasjinten mei mutaasjes yn dizze genen, en yndie is dit konsept fan tapassing op oare DSC-proteinen.Wêrom litte guon pasjinten mei FKRP-mutaasjes in syktefenotype sjen dat oerienkomt mei WWS, wylst oaren LGMD2I hawwe?It antwurd op dizze fraach kin lizze yn i) hokker stap fan 'e glycosylaasjepaad wurdt beynfloede troch de mutaasje, of ii) de mjitte fan hypoglycosylaasje by elke opjûne stap.Hypoglycosylaasje fan α-DG kin noch wat mjitte fan ynteraksje mei de ECM tastean, wat resulteart yn in milder algemien fenotype, wylst dissoziaasje fan 'e keldermembraan de earnst fan' e syktefenotype fergruttet.Pasjinten mei LGMD2I ûntwikkelje ek DCM, hoewol dit minder dokumintearre is as DMD, motivearret de urginsje fan it begripen fan dizze mutaasjes yn 'e kontekst fan cardiomyocytes.
It sarcospan-sarcoglycan subkompleks befoarderet de formaasje fan DHA en ynteraktearret direkt mei β-DH.D'r binne fjouwer unidirectional sarcoglycanen yn hertweefsel: α, β, γ, en δ91.It is koartlyn beskreaun dat in c.218C>T missense-mutaasje yn ekson 3 fan it SGCA-gen en in parsjele heterozygote deletion yn exons 7-8 feroarsake LGMD2D92.Yn dit gefal hawwe de auteurs it kardiale fenotype lykwols net evaluearre.
Oare groepen hawwe fûn dat SGCD yn porcine93- en mouse94-modellen resulteart yn fermindere proteïne-ekspresje yn it sarcoglycan-subkompleks, fersteurt de algemiene struktuer fan DGC's en liedt ta DCM.Derneist waarden 19% fan alle pasjinten mei SGCA-, SGCB- of SGCG-mutaasjes rapportearre om ferwidere kardiomyopaty te hawwen, en 25% fan alle pasjinten easke ek respiratory support95.
Rezessive mutaasjes yn sarcoglycan (SG) δ resultearje yn in reduksje of folsleine ôfwêzigens fan sarcoglycan kompleksen en dêrmei DGC yn hertweefsel en binne ferantwurdlik foar LGMD en syn assosjearre DCM96.Ynteressant binne dominant-negative mutaasjes yn SG-δ spesifyk foar it kardiovaskulêre systeem en binne de oarsaak fan familiale ferwidere kardiomyopathy97.SG-δ R97Q en R71T dominant-negative mutaasjes binne oantoand dat se stabyl útdrukt wurde yn rat cardiomyocytes sûnder signifikante beheining fan totale DGC98.Hertsellen dy't dizze mutaasjes drage binne lykwols gefoeliger foar sarcolemma-skea, permeabiliteit en meganyske dysfunksje ûnder meganyske stress, yn oerienstimming mei it DCM98-fenotype.
Sarcospan (SSPN) is in 25 kDa tetraspanin lokalisearre yn it sarcoglycan subkompleks en wurdt leaud dat it tsjinnet as in proteïne-steiger99,100.As proteïne-steiger stabilisearret SSPN de lokalisaasje en glycosylaasje fan α-DG99,101.Overexpresje fan SSPN yn mûsmodellen is fûn om bining te fergrutsjen tusken muscle en laminin 102.Dêrnjonken is oantoand dat SSPN ynteraksje mei integrins, wat suggerearret de mjitte fan crosstalk tusken de twa rib commissures, DGC, en de integrin-talin-vinculin glycoprotein struktuer100,101,102.Knockdown fan SSPN resultearre ek yn in ferheging fan α7β1 yn mûsskeletmuskels.
In resinte stúdzje hat oantoand dat sarcospan-overekspresje de maturaasje en glycosylaasje fan α-DG yn hertweefsel ferbettert ûnôfhinklik fan galactosylaminotransferase 2 (Galgt2) knockdown yn in mdx-mûsmodel fan DMD, wêrtroch syktefenotype 101 ferminderet. de ECM, dêrmei de measte mitigating de sykte.Boppedat hawwe se sjen litten dat sarcospan-overekspresje de ynteraksje fan β1D-integrin mei DGC's ferminderet, en markearje in mooglike rol foar sarcospan yn 'e regeling fan integrinekompleksen101.
Syntrophins binne in famylje fan lytse (58 kDa) aaiwiten dy't lokalisearje nei DGC's, hawwe sels gjin yntrinsike enzymatyske aktiviteit, en tsjinje as molekulêre adapters103,104.Fiif isofoarmen (α-1, β-1, β-2, γ-1 en γ-2) binne identifisearre dy't tissue-spesifike ekspresje sjen litte, mei de α-1 isoform foaral útdrukt yn striated spierweefsel 105.Syntrophins binne wichtige adapterproteinen dy't de kommunikaasje tusken dystrofine en sinjaalmolekulen fasilitearje, ynklusyf neuronale nitric okside synthase (nNOS) yn skeletal muscle106.α-syntrophin ynteraktearret direkt mei it dystrofine 16-17 spectrin repeat domein, dat op syn beurt bynt oan it nNOS106,107 PDZ-binende motyf.
Syntrophins ek ynteraksje mei dystrobrevin fia de PH2 en SU ​​binende domeinen, en se ek ynteraksje mei de actin cytoskeleton 108.Yndie, syntrophins lykje te spyljen in benammen wichtige rol yn de regeling fan cytoskeletal dynamyk, en de α en β isoforms binne by steat om direkt ynteraksje mei F-actin 108 en dus wierskynlik spylje in rol yn de regeling fan tensegrity en de biomechanika fan de sellulêre effekt.Dêrnjonken is oantoand dat syntrophinen it cytoskelet regelje fia Rac1109.
Modulearjen fan syntrophine-nivo's kinne funksje weromsette, en in resinte stúdzje mei mini-dystrofine liet sjen dat it ΔR4-R23 / ΔCT-konstrukt α-syntrophine en oare DGC-proteinen weromsette koe nei nivo's fergelykber mei WT mdx-kardiomyozyten.
Njonken har rol yn 'e regeling fan it cytoskelet binne syntrophinen ek goed dokumintearre yn' e regeling fan ionkanalen 111,112,113.It PDZ-binende motyf fan syntrophinen regelet it hertspanningsôfhinklike Nav1.5111-kanaal, dat in wichtige rol spilet by it fêststellen fan hertlikens en konduksje.Ynteressant, yn it mdx-mûsmodel, waarden Nav1.5-kanalen fûn om downregulearre te wêzen en hertlike arrhythmias waarden fûn yn 'e bisten 111.Dêrnjonken is in famylje fan mechanosensitive ionkanalen, it transiente receptorpotinsjeel kanaal (TRPC), oantoand wurde regele troch α1-syntrophin yn hertweefsel 113 en TRPC6-ynhibysje is oantoand om arrhythmias te ferbetterjen yn it DMD112-mûsmodel.Ferhege TRPC6-aktiviteit yn DMD is rapportearre om te resultearjen yn kardiale arrhythmias, dy't ferljochte wurde as kombineare mei PKG 112.Mechanysk befoarderet dystrofine útputting in stretch-induzearre ynstream fan [Ca2+]i dy't streamop fan TRPC6 wurket om it te aktivearjen, lykas werjûn yn cardiomyocytes en vaskulêre glêde spiersellen112,114.Hyperaktivaasje fan TRPC6 om te stretchjen makket it in wichtige mechanosensor en potensjele therapeutyske doel yn DMD112,114.
Ferlies fan dystrophine liedt ta lysis of markearre ûnderdrukking fan it hiele DGC-kompleks, mei dêropfolgjende ferlies fan in protte mechanoprotective en mechanotransduksjefunksjes, wat resulteart yn it katastrophale fenotype te sjen yn striated spierweefsel yn DMD.Dêrom kin it ridlik wêze om te beskôgjen dat RSK's gearwurkje en dat yndividuele komponinten ôfhinklik binne fan 'e oanwêzigens en funksjonearjen fan oare komponinten.Dit is benammen wier foar dystrofine, dat liket te wêzen nedich foar gearkomste en lokalisaasje fan it sarcolemma kompleks yn cardiomyocytes.Elke komponint spilet in unike rol yn it bydrage oan algemiene stabilisaasje fan 'e sarcolemma, lokalisaasje fan wichtige accessoireproteinen, regeling fan ionkanalen en geneekspresje, en it ferlies fan ien aaiwyt yn' e DGC liedt ta dysregulaasje fan it hiele myokardium.
Lykas hjirboppe toand, binne in protte DGC-proteinen belutsen by mechanotransduksje en sinjalearring, en dystrofine is benammen geskikt foar dizze rol.As DGC leit yn 'e ribben, dit befêstiget de miening dat it meidocht oan mechanotransduction tegearre mei integrins.Sa ûndergeane DGC's fysyk anisotropyske krêftoerdracht en dogge mei oan mechanosensory en cytoskeletale werynrjochting fan 'e intrazellulêre mikroomjouwing, yn oerienstimming mei it tensegrity-model.Derneist, Dp427m buffers ynkommende biomechanyske krêften troch it útwreidzjen fan spektrin-repetysjes binnen syn sintrale kearndomein, en fungearret dêrmei as in mechanoprotector troch it behâld fan in 25 pN-ôfwikkelingskrêft oer in útwreide 800 nm-berik.Troch splitsen is dystrofine yn steat om de krêft fan kontraktion-relaxaasje te "bufferjen" produsearre troch cardiomyocytes10.Sjoen it ferskaat oan aaiwiten en fosfolipiden dy't ynteraksje mei spektrin-werhellingsdomeinen, is it nijsgjirrich om te spekulearjen oft spektrin-werhelling ûntwikkelt de binende kinetika fan mechanosensitive proteïnen op in manier fergelykber mei dy fan talin116,117,118.Dat is lykwols noch net fêststeld en der is fierder ûndersyk nedich.